背景介绍

肺癌作为在全球人群中发病率和死亡率排位第一的肿瘤，受到世界各地人们的重点关注。肺癌中最常见的类型——非小细胞肺癌（NSCLC），占所有肺癌的80%~85%。由于NSCLC早期临床表现均较为隐匿，临床数据显示75%的NSCLC患者发现时已为晚期。对于NSCLC晚期患者，手术治疗依然是NSCLC的首选方式。然而，约25%~35%的患者在施行肿瘤完全切除后仍然会发生复发和转移，导致5年生存率较低[1]。因此，需尽早全身治疗以最大限度地消除或者避免微转移病灶。近十几年来，NSCLC的治疗研究取得了很大进展，特别是靶向治疗和免疫治疗。其中，新辅助靶向治疗和新辅助免疫治疗临床疗效更是表现突出，新辅助靶向治疗在以往篇章已做了介绍（详见《NSCLC新辅助靶向治疗研究进展简述》），接下来一起了解新辅助免疫治疗的研究进展吧。

肺癌的新辅助免疫治疗主要是指应用免疫检查点抑制剂（ICIs），通过阻断肿瘤如PD-1/PD-L1 /CTLA-4等免疫检查点位点，消除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，重新激活T细胞，以达到清除肿瘤细胞的目的[2]。目前针对NSCLC的新辅助免疫治疗方式的临床研究已成为热点，临床方案有PD-1抑制剂单药方案、PD-L1抑制剂单药方案、免疫治疗联合化疗方案和ICIs双药方案，下面将对各用药方案进行介绍。

PD-1抑制剂单药治疗

01纳武利尤单抗（Nivolumab）

一项单臂、Ⅱ期CheckMate-159研究（NCT02259621）[3]纳入21例可切除的Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者，该研究是最早应用于Ⅰ-ⅢA期可手术切除患者中进行的小样本的随机对照研究，旨在评估Nivolumab新辅助治疗的安全性和有效性。结果显示：21例患者中20例达到根治性切除，其中9例（45%）出现MPR，8例（40%）出现降期，16例（80%）在术后12个月内无复发。Nivolumab新辅助治疗的毒副作用较少，能达到明显的病理学缓解，没有延迟手术。

02帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

一项前瞻性、Ⅱ期的TOP1501研究（NCT02818920）[4]最终纳入35例未治疗的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，旨在评估Pembrolizumab新辅助治疗在ⅠB-ⅢA期NSCLC的安全性和有效性。结果显示：最终入组患者30例（5例因疾病进展不适合手术排除），其中11例（44%）患者出现降期，22例（88%）患者达到R0切除，80%的肿瘤病理缓解超过50%，28%的患者出现MPR，12%的患者出现pCR。Pembrolizumab新辅助治疗是安全且耐受性良好的，与显著的毒性、术前延迟或额外的手术发病率和死亡率无关。

03信迪利单抗（Sintilimab）

一项ⅠB期研究（注册号：ChiCTR-OIC-17013726）[5][6]纳入40例ⅠA-ⅢB期可切除NSCLC患者，旨在评估Sintilimab在新辅助治疗中的安全性和疗效。这是第一个报道PD-1抑制剂作为新辅助治疗NSCLC患者的长期生存概率的研究。结果显示：37例（92.5%）接受手术，其中36例为R0切除，最终15例（40.5%）达MPR，6例（16.2%）达pCR。平均随访37.8个月，R0切除患者3年OS率为88.5%，3年DFS率为75.0%。Sintilimab作为NSCLC新辅助治疗具有耐受性，MPR可达40.5%。

PD-L1抑制剂单药治疗

阿替利珠单抗（Atezolizumab）

一项正在进行的Ⅱ期、开放标签、单臂的LCMC3研究（NCT02927301）[7]共纳入181例无EGFR或ALK突变的ⅠB-ⅢB期NSCLC患者，旨在评估Atezolizumab新辅助治疗在患者中的疗效。结果显示：在纳入主要研究终点分析的143名患者中，MPR为20%，随访3年的DFS和OS分别为72%和80%。研究证明Atezolizumab新辅助治疗是安全可行，并且达到了主要终点MPR≥15%。

免疫联合化疗治疗

01 PD-1抑制剂+化疗

1）纳武利尤单抗（Nivolumab）

一项国际多中心、开放标签的Ⅲ期的CheckMate 816研究（NCT02998528）[8]纳入358例新诊断可切除ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，旨在评估与单纯化疗相比，Nivolumab联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示：①Nivolumab联合化疗新辅助治疗组（实验组）有83.2%患者完成手术，且83.2%的患者完成根治性切除；而单纯新辅助化疗组（对照组）仅75.4%患者完成手术，其根治性切除率约为77.8%。②实验组中位EFS达31.6个月，而对照组为20.8个月。③实验组MPR和pCR率分别为36.9%和24.0%，对照组分别为8.9%和2.2%。在可切除的NSCLC患者中，Nivolumab联合化疗的新辅助治疗使EFS显著延长，病理完全缓解的患者比例也明显高于单独化疗，且没有增加不良事件的发生率和阻碍手术的可行性。根据该研究成果，2022年3月4日，FDA批准Nivolumab联合含铂双药化疗新辅助治疗可切除（肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）NSCLC成年患者（Q3W×3周期）。2023年1月17日，NMPA批准纳武利尤单抗的新辅适应症。Nivolumab成为首个获得批准用于NSCLC新辅助治疗的ICIs。

2）特瑞普利单抗（Toripalimab）

一项正在进行的单臂、Ⅱ期NeoTAP01研究（NCT04304248）[9]纳入了33例ⅢA或T3-4N2ⅢB期无EGFR突变/ALK融合的NSCLC患者，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗用于Ⅲ期NSCLC亚洲患者新辅助治疗的有效性和安全性。结果显示：30例患者接受手术，29例（96.7%）为R0切除；20例（66.7%）患者达MPR，其中15例（50.0%）为pCR，24例（80.0%）患者达到降期。2022年ESMO大会公布了最新数据[10]（截至2022年4月15日），ITT人群（33例）的中位随访时间为16.4个月，中位EFS仍未达到，12个月和24个月的EFS率分别为87.8%和67.9%；与未获得MPR患者相比，MPR患者EFS明显延长，18个月的EFS率分别为95.0%和49.5%。

02 PD-L1抑制剂+化疗

1）阿替利珠单抗（Atezolizumab）

一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床研究（NCT02716038）[11]纳入30例可评估的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，旨在评估Atezolizumab联合化疗是否令患者获益增加。结果显示：29例患者接受手术，26例（87%）为R0切除，17例（87%）达到MPR，10例（33%）达到pCR。Atezolizumab联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC，具有很高比例的患者获得了主要的病理反应，且治疗相关毒性可控，不影响手术切除。

2）度伐利尤单抗（Durvalumab）

一项正在进行的随机、双盲、多中心、全球性的Ⅲ期AEGEAN研究(NCT03800134)[12]纳入802名可切除ⅡA-ⅢB期、无EGFR或ALK基因变异且不考虑PD-L1表达的NSCLC患者，旨在评估Durvalumab联合化疗作为围手术期治疗功效。围术期的免疫治疗AEGEAN研究虽已经报阳性结果，但具体研究结果预计将于2023年上半年公布。

03 CTLA-4抑制剂+化疗

伊匹木单抗（Ipilimumab）

一项单臂Ⅱ期TOP 1201研究（NCT01820754）[13]纳入24例ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，第1程为单纯新辅助化疗，第2-3程为化疗联合Ipilimumab。该研究旨在探讨新辅助化疗联合Ipilimumab对早期NSCLC患者的免疫学效果。结果显示：58%的患者部分缓解，8%的患者疾病进展，其余稳定，中位OS为29.2个月，24个月OS率为73.0%。伊匹木单抗在早期NSCLC中具有免疫激活特性。

ICIs双药治疗

伊匹木单抗（Ipilimumab）+纳武利尤单抗（Nivolumab）

一项开放随机Ⅱ期NEOSTAR研究（NCT03158129）[14]纳入44例Ⅰ-ⅡA期NSCLC患者，旨在评估PD-1抑制剂Nivolumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab对比Nivolumab单药的疗效。结果显示：39例患者完成手术，均为R0切除。Nivolumab单药组的MPR和pCR率分别为22%和9%，Nivolumab联合Ipilimumab组分别为38%和29%；截止数据发表时，其中位OS及RFS均未达到。Nivolumab联合Ipilimumab新辅助治疗可产生更高的MPR和pCR率，并增强肿瘤免疫浸润和免疫记忆。

总结

除了上文所提到的ICIs，还有一批处于临床试验阶段的ICIs新药，如CTLA-4抑制剂替西木单抗（tremelimumab）、LAG-3抑制剂LAG525、TIM-3抑制剂MBG-453、TIGIT抑制剂MTIG7192A等，期待有更多突出的临床效果，以提高患者的生活质量。新辅助免疫治疗的出现为NSCLC的临床治疗提供了一种安全可行的治疗方式，使NSCLC患者在各阶段治疗中获益，双药免疫治疗和免疫治疗联合化疗等治疗方案也进一步为患者的治疗提供了更多选择和机会。靶向和免疫治疗为传统治疗方案拓展了新的思路，提供了新的手段和希望，虽然现在无论单药还是联合传统治疗的疗效仍处于探索阶段，同时仍要面临很多问题，但其显现出来的潜力不容小看。相信随着临床研究的不断深入，更多局晚期患者中有潜在切除可能的患者能够通过有效的术前辅助治疗提高肿瘤切除率从而延长生存期。

参考文献:

[1].CA Cancer J Clin,2020,70(1):7-30.

[2].Clin Cancer Res ,2019 ,25(19):5743-5751.

[3].N Engl J Med, 2018, 378(21): 1976-1986.

[4].J Thorac Cardiovasc Surg, 2022, 163(2): 427-436.

[5].J T horac Oncol, 2020, 15(5): 816 -826.

[6].Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2022: S1556-0864 (22) 00216.

[7].Nat Med. 2022 Oct;28(10):2155-2161.

[8].N Engl J Med 2022; 386:1973-1985.

[9].OncoImmunology, 2021, 10(1): 1996000.

[10]. ESMO 2022.955P.

[11]. Lancet Oncol, 2020, 21(6): 786-795.

[12] . Clin Lung Cancer, 2021, 23(3): e247-e251.

[13] .Clin Cancer Res, 2017, 23(2 4): 7474 -7482 .

[14]. Nat Med, 2021, 27(3): 504-514.

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