叶酸参与的生命活动方式

叶酸是迅速增殖细胞的单碳代谢和DNA生物合成、修复及甲基化作用必需维生素^[1]。叶酸以3种方式转运跨膜，主要摄取方式是通过广泛分布的还原性叶酸载体来促进食物中叶酸摄取。第二种方式是通过质子偶联叶酸转运体，利用膜质子梯度介导叶酸转运到细胞中。第三种是通过叶酸受体转运，有4个糖聚肽分子（ FRα、 FRβ、 FRγ 和 FRδ）分子量约38~45kD。叶酸受体α（Folate receptor alpha，FR-α）也称为 FOLR1 或叶酸结合蛋白，是通过糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上的糖蛋白，对叶酸有较高的亲和力，可通过受体介导的内吞作用转运叶酸。

Folate receptor alpha (FR-α)功能

FRα作为信号分子促进肿瘤恶性生长。类似于其他糖基化磷脂酰肌醇家族蛋白，FRα与叶酸结合后启动胞内调控信号网。Boshnjaku等报道摄取和内化叶酸后，FRα能定位到细胞核上，作为转录因子结合顺式调控元件。FRα通过这个机制直接调控肿瘤细胞中关键发育基因的表达。

卵巢癌细胞转染靶向FRα的单链胞内抗体后细胞表面FRα表达降低，修复了肿瘤细胞增殖，降低克隆形成和黏附力，逆化肿瘤细胞转化表型。

已知FRα在各种癌症的整个肿瘤细胞表面都有表达类型包括卵巢癌、TNBC、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌。FRα在癌症中的作用可能在卵巢癌中得到了最好的研究。高达90%的卵巢癌构成性表达FRα，而FRα在非恶性卵巢组织中几乎不表达。在不同的组织学亚型卵巢癌中观察到FRα表达的不同水平。

▲FRa在不同类型肿瘤中的表达水平^[2]

FRα与卵巢癌

叶酸受体α（FRα）是一种有效的抗癌药物靶点。其包括在非恶性组织中表达有限，加上在某些癌症的恶性组织中过表达，使FRα可能成为使用多个平台的靶点，如抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性抗体或嵌合抗原受体（CAR）T细胞。

▲FRα作为癌症患者的治疗靶点

在卵巢癌NCCN指南2023 V1版，把ADC药物Mirvetuximab soravtansine-gynx列入铂类耐药性疾病的复发治疗的推荐使用用药，对FRα表达的肿瘤靶点。

▲卵巢癌NCCN 指南2023 V1^[3]

对于妇科恶性肿瘤的治疗，目前临床多采用手术、化疗、放疗为主的综合治疗措施，术后辅助性化疗，可有效控制肿瘤亚临床的微小肿瘤病灶，进而提高临床对肿瘤的治愈率。从传统小分子化疗药物到抗体药物，再到新近发展的抗体药物偶联物(ADC)，化学治疗的发展愈来愈趋向于靶向性更强、细胞毒性更高、不良反应更轻等治疗措施。

2022年年底FDA加速批准了Mirvetuximab soravtansine-gynx用于FRα阳性、铂耐药的卵巢、输卵管或腹膜上皮癌。

▲FDA官网^[4]

该药物获批是基于研究0417（NCT04296890）评估了疗效，这是一项针对106例FRα阳性、铂耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的单臂试验。在具有铂类耐药、可测量疾病且接受至少一剂治疗的患者（104例）中，确认的ORR为31.7%（95%CI：22.9，41.6），中位DOR为6.9个月（95%CI：5.6，9.7）。

▲NCT04296890研究数据^[5]

叶酸受体α在妇科肿瘤方向的未来研究前景

FRα在癌症治疗中是一个高度相关的和潜在的可利用的靶点。在选定的肿瘤中，FRα在恶性细胞表面的差异表达使基于抗体的治疗策略的发展成为可能，包括ADC、BiTEs和CAR-T细胞。此外，与饮食中的天然叶酸相比，FRα对非生理底物的亲和力，如较高的叶酸，能够产生与化疗有效载荷、放射性同位素和/或荧光分子相关联的叶酸偶联物，从而进一步促进抗癌药物和显像剂的开发。

目前，临床上普遍缺乏用于妇科肿瘤诊断、治疗及预后分析的高效生物学标志物^[6]。进一步深入研究FRα在肿瘤细胞表面的表达及分布情况，可促进妇科肿瘤相关抗原方面研究，或许FRα可作为妇科肿瘤的新型肿瘤生物学标志物。

参考文献

[1].doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

[2].叶酸受体α在卵巢癌靶向诊断和治疗中的应用

[3].NCCN Guidelines Version 1.2023 Ovarian Cancer/Fallopian Tube Cancer/Primary Peritoneal Cancer

[4].FDA官网

[5].Elahere药物说明书

[6].叶酸受体α在妇科肿瘤临床应用的现状

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