01

膀胱癌概述

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位；根据2019年全国肿瘤登记中心发布的数据：2015年我国膀胱癌发病率为5.80/10万，位居全身恶性肿瘤的第13位，男性发病率为8.83/10万，位居第7位。2015年我国膀胱癌死亡率为2.37/10万，位居第13位。膀胱癌存在地域、种族及性别的差异。城市地区各年龄段膀胱癌发病率及死亡率均高于农村地区。各年龄段均可发病，高发年龄50~70岁，男性发病率为女性的3~4倍。

膀胱癌包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌、脐尿管癌、苗勒氏管恶性肿瘤、神经内分泌肿瘤（如小细胞癌）、间叶性肿瘤、混合型癌、肉瘤样癌及转移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7%；膀胱腺癌比例<2%。

根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。NMIBC约占膀胱肿瘤的75%，包括Tis期（原位癌，5%~10%）、Ta期（70%~75%）及T1期（20%~25%），其中原位癌（Tis期）分化差，发生肌层浸润风险高，属于高风险肿瘤。MIBC为T2期及以上分期患者^[1]。

研究显示NMIBC及MIBC的发生发展的分子机制不同，随着基因检测技术的进步，根据基因分析的多种膀胱癌分子分型初步应用于临床。目前最广为接受的MIBC分子分型是TCGA分型和膀胱癌分子分型协作组共识的EU分型。TCGA分型将MIBC分为管腔-乳头状型（luminal-papillary）、管腔-浸润型（luminal-infiltrated）、管腔型（luminal）、基底/鳞状细胞型（basal-squamous）、神经内分泌型（neuronal）。2019年膀胱癌分子分型协作组MIBC分子分型，将其分为六种类型：管腔乳头型（LumP）、管腔非特异型（LumNS）、管腔不稳定型（LumU）、基质富集型（stroma-rich）、基底/鳞状细胞癌型（Ba/Sq）及神经内分泌型（NE样）。基于基因组学和转录组学的研究发现，各亚型表现出不同的分子特征。EAU指南推荐对于肌层浸润性膀胱癌，TCGA分型和EU分型检测应用于临床，中国《膀胱癌诊疗指南（2022版）》根据中国实际，推荐EU分型检测应用于临床。因此，越来越多的专家认为膀胱癌分子分型成为了MIBC诊疗中的重要一环，为MIBC的判断预后、预测药物反应提供参考。

EU分型策略中MIBC的分子特征^[2]

02

EU分型

膀胱癌分子分型协作组MIBC的六种分子分型占比不同：基底/鳞状细胞癌型和管腔乳头型占比最多，分别为35%和24%；管腔不稳定型和基质富集型均为15%；管腔非特异型为8%；神经内分泌型占比最少，为3%。

基底/鳞状细胞癌型肿瘤的组织学检查表明79％为鳞状分化的肿瘤。神经内分泌型肿瘤与神经内分泌变异组织学密切相关，组织学检查的NE样肿瘤中有72％显示神经内分泌分化。管腔乳头型肿瘤富含乳头状形态。管腔不稳定型以非侵袭性Ta途径信号的高表达为特征并且与FGFR3转录活性密切相关。与其他腔内肿瘤相比，管腔非特异型显示出升高的基质浸润信号，主要是成纤维细胞，富集于微毛细管变异组织(36%)。

来自三种管腔类型的肿瘤过度表达尿路上皮分化信号，包括PPARG/GATA3/FOXA1相关的Lund信号。相反，Ba/Sq和NE样肿瘤分别出现与基质和神经内分泌分化相关的基因过表达。FGFR3调节子活性与LumP相关，Ba/Sq肿瘤显示出与STAT3、HIF1ABa和EGFR活性相关。

免疫浸润主要集中在Ba/Sq和基质富集型的肿瘤，但这两类肿瘤与不同的免疫细胞群相关。Ba/Sq肿瘤富集于细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞，而间质丰富的肿瘤则过表达T和B细胞。LumNS肿瘤是唯一与免疫浸润信号相关的腔型，主要是B和T淋巴细胞。

LumP型肿瘤主要集中在FGFR3突变，突变类型包括重排、融合和拷贝数扩增(55%)。同时LumP型也有广泛的KDM6A(38%)突变。CDKN2A突变存在于33%的LumP型肿瘤中，显著高于其他类型。

LumNS类的主要特征是ELF3突变(35%)，它是尿路上皮分化的早期调节因子，由PPARG调控。76%的LumNS肿瘤包含PPARG扩增或融合。

LumU肿瘤也经常出现PPARG突变(89%)和6p22.3区域的高水平扩增，该区域包含E2F3和SOX4(76%)。ERBB2扩增在LumU肿瘤中过度表达(39%)，但没有发现ERBB2突变和任何共有类别之间的显著关联。与其他管腔类相比，LumU肿瘤与TP53(76%)和ERCC2(22%)更加相关。一般来说，LumU是基因突变最多的一类，表现出最高数量的CNA和最高的体细胞突变负荷，并且包括比其他共有类更多的APOBEC诱导的突变。这些基因组不稳定性以及与ERBB2扩增的特征与TCGA中LumU肿瘤相一致。

对于Ba/Sq肿瘤，根据TCGA外显子组数据，最常见的突变基因是TP53(61%)和RB1(25%)。汇总的突变数据显示58%(134/232)和20%(43/224)的Ba/Sq肿瘤包含突变TP53和RB1，这些突变在14%(32/224)的Ba/Sq病例中同时发生。同时49%Ba/Sq肿瘤也与3p14.2的基因组缺失密切相关。

03

临床特征和预后关系

Ba/Sq肿瘤在女性中占多数且具有更高的临床分期，与已公布的结果一致。与T3-4肿瘤相比LumP和LumU共有型在T2更普遍。较年轻的患者(＜60岁)多在在LumP型肿瘤，而LumNS分类则多为老年患者(＞80岁)。FGFR3信号在LumP肿瘤中被强烈且特异性地激活，表明FGFR3靶向治疗在这一类肿瘤患者的研究价值。Ba/Sq肿瘤EGFR高水平的表达，可能与其对EGFR靶向治疗的敏感性有关。Ba/Sq肿瘤也强烈表达有关免疫检查点标记和抗原呈递机制基因，表明这种肿瘤可能对免疫疗法敏感。相比之下，NE样和LumU肿瘤都具有与对放疗的潜在反应相关的特征，显示细胞周期活性升高和低氧特征。

按分型分层的五年总生存率^[2]

此生存曲线是根据872名患者的可用随访数据生成的，从图中可以看到：stroma-rich肿瘤患者与LumP肿瘤患者具有相似的预后，都是预后较好的分型。LumU属于预后中等，LumNS型具有较差的预后。与之前的研究一致，Ba/Sq肿瘤同样与不良预后相关。最后，NE样肿瘤与最差的预后相关。

参考文献

[1].膀胱癌诊疗指南（2022年版）

[2].Eur Urol. 2020 Apr;77(4):420-433. 

— — 仅供科研参考使用 — —